Nụ cười của nàng khiến rất nhiều nhà khoa học dày công giải mã nhưng bất thành.
Mới đây, nhà báo Jonathan Jones của tờ Guardian đã đặt ra giả thiết khác về nụ cười bí ẩn này. Theo Jones, nàng Mona Lisa có khả năng mắc bệnh giang mai ở thời điểm được vẽ. Các tài liệu khảo cứu cho thấy Mona Lisa là một người có thực ngoài đời và đó là Lisa Gherardini, vợ của một thương nhân vùng Florence. Danh họa Leonardo đã chọn Lisa làm nguyên mẫu cho tác phẩm để đời của mình.
Jones dẫn ra các văn kiện cổ nói rằng Lisa từng đến một cửa hàng bào chế thuốc và mua ốc sên nước. Vào thế kỷ 16, ốc sên nước được xem là một phương thuốc chữa các bệnh lây truyền qua đường tình dục, đặc biệt là giang mai.
Tới thế kỷ 18, Jones khẳng định sên nước vẫn được dùng và tác dụng của nó cũng được ghi nhận trong cuốn Pharmacopeia pauperum viết năm 1718:
"Rửa sạch ốc sến, rửa sạch giun đất rồi dùng chung với cây tường vi và cúc Carduus để chữa bệnh".
Bác sĩ Richard Mead tại bệnh viện St.Thomas hồi thế kỷ 19 cho biết để giúp thứ thuốc này dễ uống hơn, người ta thường cho thêm các loại thảo dược khác. Jones nói rằng ở thời điểm năm 1503, bệnh giang mai đang hoành hành khắp châu Âu. Một số người cho rằng bệnh này do các thủy thủ trên tàu của Columbus mang vào đất liền sau chuyến hải trình lịch sử.
Tác giả Jones phỏng đoán rằng khung cảnh đằng sau nàng Mona Lisa với sông núi hữu tình chính là một viễn cảnh ẩn chứa bí mật của nàng. Họa sĩ Leonardo muốn giấu đi bệnh tật đang đày đọa nàng Lisa và "gửi" nàng tới một thế giới viễn tưởng khác.
Nhà văn Walter Pater so sánh Mona Lisa với một ma ca rồng vì nét mặt của nàng phảng phất sự chết chóc. Khi họa sĩ Andy Warhol tạo ra phiên bản đen trắng từ tranh gốc vẽ Mona Lisa năm 1963, điểm đáng chú ý là những đường cắt dài và liên tục bên dưới lớp màu ngoài cùng. Những vết cắt này tạo ra sắc thái u sầu cho nàng Mona Lisa đằng sau nụ cười bí ẩn của mình. Ánh mắt của Mona Lisa cũng trở nên yếu ớt vì những đường vẽ cắt xẻ này.
Nếu thực sự Mona Lisa bị giang mai thì nụ cười buồn bí ẩn của nàng đã có lời giải đáp. Jones nói rằng nụ cười nửa miệng là dấu hiệu cho thấy sức khỏe nàng không tốt do mắc bệnh giang mai. Năm 1910, nhà phân tâm học nổi tiếng Sigmund Freud cũng đưa ra quan điểm Mona Lisa mắc bệnh giang mai trong cuốn sách "Leonardo da Vinci và Ký ức thời trẻ".
Theo Guardian