Miễn dịch bẩm sinh. Ai không bao giờ bị ung thư?

Nghịch lý Peto là gì?

Số lượng tế bào trong cơ thể con người nhiều gấp một nghìn lần so với con chuột, và con người có tuổi thọ gấp khoảng 30 lần so với con chuột. Rõ ràng, những loài vật càng to lớn và sống càng lâu, tỷ lệ ung thư càng cao. Xét cho cùng, càng có nhiều tế bào, chúng càng nhân bản và phân chia thường xuyên và có nguy cơ xuất hiện một số dạng đột biến khiến gen phát triển không kiểm soát, tạo thành khối u. Tuy nhiên, nguy cơ ung thư ở chuột và người là như nhau. Và động vật lớn nhất trên cạn - voi - có tỷ lệ ung thư cực kỳ thấp.

Vào năm 1977, nhà dịch tễ học người Anh Richard Peto là người đầu tiên thu hút sự chú ý đến sự khác biệt này. Tình hình càng kỳ lạ hơn bởi vì trong cùng một loài, có mối tương quan giữa kích thước cơ thể, tuổi tác và nguy cơ mắc bệnh ung thư. Ví dụ, ở những người có tầm vóc cao, các khối u ác tính thường được phát hiện nhiều hơn, và họ thường tử vong do các loại ung thư khó chữa nhất. Liệu điều đó có liên quan đến quá trình phân chia tế bào? Chưa có ý kiến thống nhất về vấn đề này. Các nhà khoa học chỉ biết rằng, nhiều gen liên quan, ví dụ, đến chiều cao có thể làm tăng nguy cơ bệnh ung thư. Tuy nhiên, vẫn có mối tương quan giữa kích thước cơ thể, tuổi thọ và nguy cơ ung thư. 

Richard Peto đã đưa ra giả thuyết rằng, các loài động vật có vú lớn, sống lâu đã tiến hóa để có một cơ chế bảo vệ gen khỏi các tế bào ung thư. Tuy nhiên, trong lịch sử hành tinh chúng ta đã từng xuất hiện các loài động vật lớn sống cô lập, rõ ràng, các loài động vật này có các cơ chế bảo vệ rất khác nhau. Nghiên cứu sâu hơn đã chứng minh giả thuyết này. 

Các gen nhân đôi bảo vệ chống ung thư

Năm 2015, Vincent Lynch, giáo sư di truyền học tại Đại học Chicago (Mỹ), đang chuẩn bị cho bài giảng về nghịch lý Peto. Khi đó, các nhà khoa học đã biết rằng, con người giống như nhiều loài động vật có vú khác, có gen ức chế khối u TP53. Khi DNA bị hư hỏng - ví dụ, do bức xạ - protein mà nó tạo ra sẽ kích hoạt quá trình sửa chữa bộ gen. Nếu điều này không thành công, gen khởi động chương trình chết rụng tế bào bị tổn thương - apoptosis. Ngay trước bài giảng, nhà khoa học đã quyết định tìm kiếm gen này trong DNA của con voi. Ông rất ngạc nhiên khi tìm thấy không phải một hoặc hai bản sao TP53, giống như ở người, mà có tới 20 bản sao của gen ức chế sinh ung thư.

Sau đó, nhóm nghiên cứu của ông đã phân tích bộ gen của những họ hàng gần nhất của voi - voi ma mút, voi răng mấu, hyrax, lợn biển - và phát hiện ra rằng, số lượng các bản sao như vậy tăng dần tùy theo kích thước của chúng. Hơn nữa, phần lớn bản sao hóa ra là retrogen. 

Các gen này thiếu intron - một số vùng ADN không mã hóa. Thông thường, retrogen bị rối loạn chức năng, nhưng ở voi, chúng thực hiện nhiệm vụ phát hiện các tế bào "sai".

Ngoài ra, hóa ra protein được tạo ra bởi gen chống ung thư của voi có chất lượng cao hơn. Các nhà nghiên cứu từ Đại học Utah (Mỹ) đã phát hiện ra rằng, trong khi loại protein TP53 trong cơ thể con người cho phép các tế bào bị tổn thương có cơ hội hồi phục, thì loại protein này trong cơ thể động vật kích hoạt chương trình apoptosis. Trong các thí nghiệm với cùng một mức bức xạ ion hóa, các tế bào bạch huyết của voi tự hủy nhiều gấp đôi so với con người. 

Sau đó, các nhà khoa học đã bổ sung protein kỳ diệu của  voi vào các dòng tế bào ung thư ở người và chuột có khiếm khuyết trong gen TP53. Trong cả hai trường hợp, quá trình apoptosis đã tăng cường một cách hiệu quả. Dựa trên những kết quả này, các nhà khoa học Mỹ và Israel bắt đầu phát triển một loại thuốc không chỉ điều trị ung thư mà còn ngăn ngừa nó. Họ cho rằng, đây sẽ là những viên nang siêu nhỏ có khả năng hợp nhất với màng tế bào để đưa protein voi chứa trong chúng vào bên trong.

Môi trường đóng vai trò quan trọng nhất

Năm 2013, tạp chí Science đã tuyên bố chuột chũi “khỏa thân” (Heterocephalus glaber), một loài gặm nhấm nhỏ có nguồn gốc từ châu Phi, là "động vật có xương sống của năm". Động vật này đã vinh dự đón nhận danh hiệu này vì đã hỗ trợ trong nghiên cứu ung thư. Tuổi thọ đáng kinh ngạc (theo tiêu chuẩn của loài gặm nhấm), không có dấu hiệu lão hóa ở tuổi trưởng thành và khả năng chống ung thư khiến chuột chũi không lông trở thành đối tượng nghiên cứu lý tưởng. 

Tuy nhiên, vào năm 2016, hai con đực ở các vườn thú tại Washington và Illinois được báo cáo bị ung thư. Một con chuột đã bị ung thư biểu mô tuyến nội tiết thần kinh của dạ dày, con thứ hai - ung thư biểu mô tuyến kém biệt hóa. Một năm sau, thêm 4 trường hợp mắc bệnh ung thư được các nhà khoa học tại Đại học Florida báo cáo. Sau đó, không có báo cáo nào về khối u ác tính ở loài gặm nhấm này. 

Nhưng, các nhà khoa học đã thấy rõ rằng, các tế bào của chuột chũi không lông (Heterocephalus glaber) cũng có thể biến thành các tế bào ung thư (trước đây người ta tin rằng chúng có khả năng ứng chế khối u). Các nhà khoa học từ Đại học Cambridge (Anh) rút ra kết luận rằng, vấn đề chính là môi trường vi mô - một hệ thống phức tạp gồm các tế bào và các chất tiếp xúc với chúng.

Họ đã lấy 79 mẫu mô từ ruột, tuyến tụy, da, phổi và thận của 11 con chuột chũi khỏa thân và cho chúng nhiễm virus có gen liên quan đến ung thư ở chuột cống. Các tế bào bị nhiễm bắt đầu nhân lên nhanh chóng và tạo thành các khuẩn lạc - chúng biến thành các tế bào ung thư.

Các nhà nghiên cứu đã tiêm các tế bào này vào chuột cống. Vài tuần sau, chúng phát triển các khối u ác tính, nhưng, không có điều gì xảy ra với chuột chũi khỏa thân. Rõ ràng, ở những động vật này, ung thư ở giai đoạn đầu được ngăn chặn bởi một môi trường đặc biệt đã hình thành trong cơ thể. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ điều này xảy ra như thế nào. Theo một giả thuyết, cơ chế bảo vệ khỏi ung thư là hệ thống miễn dịch của loài gặm nhấm, hệ thống này phát hiện kịp thời và tiêu diệt các tế bào "sai".

Protein ác tính và hệ miễn dịch không có bộ nhớ

Họ hàng xa của chuột chũi không lông là chuột chũi cận thị Spalax golani và Spalax judaei sống ở Israel và Syria, thực tế cũng không bị ung thư. Các nhà khoa học từ Đại học Rochester (Hoa Kỳ) phát hiện ra rằng, các động vật này có khả năng sinh ra một loại protein đặc biệt -Interferon beta (IFN-β). Khi các tế bào bình thường bị biến đổi thành các tế bào ung thư, Interferon beta khởi động chương trình tự hủy diệt trong chúng. 

Các tế bào của chuột chũi cận thị được tiêm các gen khiếm khuyết buộc chúng phân chia không kiểm soát. Tuy nhiên, sau vài thế hệ, các tế bào bắt đầu chết do hoại tử theo chương trình apoptosis. Trong các tế bào chết đã phát hiện các phân tử của protein Interferon beta, rõ ràng chính nó đã khởi động chương trình tự hủy.

Chất này thuộc lớp interferon - loại protein đặc biệt được sản xuất bởi các tế bào của hệ miễn dịch ở hầu hết các động vật nhằm chống lại các tác nhân ngoại lai như virus, vi khuẩn, ký sinh trùng và tế bào ung thư. Khi bị nhiễm, protein này xâm nhập vào các tế bào lân cận và biến đổi chúng khiến virus không thể xâm nhập vào bên trong. Đôi khi điều này gây ra apoptosis, khiến virus không thể nhân lên thêm nữa.

Trong trường hợp với các tế bào ung thư, IFN-β buộc chúng phải tập hợp các phân tử của hai protein bảo vệ - p53 và Rb, và hai loại protein này kích hoạt quá trình tự hủy diệt. 

Theo các nhà khoa học từ Viện Hóa học Bioorganic thuộc Viện Hàn lâm Khoa học Nga, chuột chũi không bị ung thư vì hệ miễn dịch của chúng có một số đặc điểm. Ví dụ, chúng không tích tụ các quần thể lớn các tế bào T và B trưởng thành vốn chịu trách nhiệm về khả năng miễn dịch lâu dài cũng như về việc sản xuất kháng thể chống lại các mầm bệnh đã quen thuộc. Ngoài ra, theo tuổi tác, chúng không làm giảm sự đa dạng và số lượng kháng thể trong cơ thể. Hơn nữa, những loài gặm nhấm này không tạo ra các phân tử tín hiệu điều khiển quá trình biến đổi các tế bào để có khả năng tạo ra kháng thể.

Nhờ đó những loài gặm nhấm này tránh việc tích tụ các tế bào miễn dịch bị lỗi trong quá trình trưởng thành. Chúng có thể tấn công các mô cơ thể khỏe mạnh, gây ra chứng viêm mãn tính và bệnh tự miễn dịch. Cả hai đều có thể dẫn đến ung thư và tiêu diệt hàng loạt tế bào ở các cơ quan khác nhau, bao gồm cả não. Và chuột chũi, nhờ hệ thống miễn dịch, được bảo vệ khỏi tất cả những điều này.