Ngay từ đầu Matxcơva đã coi những vụ ném bom oanh tạc Nam Tư là hành động gây hấn xâm lược. Phản ứng đầu tiên là động tác của nhà lãnh đạo chính phủ Nga hủy bỏ chuyến thăm chính thức Hoa Kỳ — khi nghe tin về Nam Tư, Thủ tướng Evgeny Primakov lập tức ra lệnh cho chuyên cơ quay đầu khi đang ở trên Đại Tây Dương, không bay sang Mỹ mà trở về Matxcơva. Liên bang Nga tạm ngừng mọi khâu hợp tác với NATO.
Bầu khí hậu quan hệ Nga-Mỹ đã xấu đi bởi chiến dịch chống Iraq mà liên quân thực hiện vào tháng Ba năm 2003, tiếp theo đó là cuộc xâm nhập của quân đội Mỹ vào Iraq. Chiến dịch quân sự ở Iraq đã không được sự chia sẻ hiểu biết của ban lãnh đạo và dư luận xã hội Nga. Theo quan điểm của người dân Nga, mục đích chiến tranh của Hoa Kỳ là chiếm hữu nguồn tài nguyên dầu mỏ và áp đặt cách nhìn của họ về trật tự thế giới mà không thèm đếm xỉa đến vai trò của Liên Hợp Quốc.
Hoa Kỳ nhiều lần cố gắng lợi dụng các cuộc xung đột khu vực và thiết kế những cuộc "cách mạng màu" phục vụ cho lợi ích riêng của Mỹ. Họ muốn du nhập bản địa hóa hoàn toàn cách thức này vào không gian lãnh thổ Liên Xô cũ. Năm 2003, các công nghệ "cách mạng màu" đã được Hoa Kỳ thử nghiệm ở Gruzia. Thế chỗ Eduard Shevardnadze, Mikhail Saakashvili thi hành chính sách thân Mỹ và công khai nhận tài trợ trực tiếp từ cơ cấu tài phiệt George Soros. Nhưng mưu toan "cách mạng màu" với nguồn cảm hứng Mỹ ở Uzbekistan và Kyrgyzstan vào năm 2005 đã không đạt mục tiêu.
Tháng Tám 2008, vòng xoáy mâu thuẫn mới giữa Nga và Hoa Kỳ là cuộc xâm lược của lực lượng Gruzia vào Nam Ossetia. Để bảo vệ cư dân Nam Ossetia mà nhiều người đã nhận quốc tịch Nga, Matxcơva gửi nhóm quân vào nước Cộng hòa này và sau 5 ngày chiến đấu đã đánh bật lực lượng Gruzia ra khỏi địa bàn. Vốn từ năm 1993 trên thực tế "de facto" độc lập tách khỏi Gruzia, Abkhazia khi đó cũng đuổi binh lính Gruzia khỏi vùng Kodorsky Thượng. Ngày 26 tháng Tám năm 2008 Nga công nhận chủ quyền của hai khu vực tự trị từng nằm trong thành phần Gruzia và đã đạt được độc lập khỏi Tbilisi từ trước khi Liên bang Xô-viết tan rã. Hoa Kỳ không thể làm gì để ngăn chặn thành công của Nga trong cuộc chiến chống đồng minh Gruzia của Mỹ và buộc phải ngừng việc mở rộng NATO trên không gian hậu xô-viết.
Sự tin cậy trong quan hệ giữa Nga và Hoa Kỳ đã bị đổ vỡ nghiêm trọng kể từ sau sự kiện lật đổ và giết hại nhà lãnh đạo Libya Muammar Gaddafi — kết quả hành động của phương Tây. Hiện tại, ở Libya đang trong thời kỳ khủng hoảng tồi tệ. Theo đánh giá của Bộ Ngoại giao Nga, tình trạng hỗn loạn hiện nay ở Libya là hệ quả trực tiếp của sự can thiệp thô bạo vô trách nhiệm mà Mỹ và các đồng minh NATO đã tiến hành trong cuộc xung đột ở nội địa Libya nhằm lật đổ chế độ Muammar Gaddafi theo mục đích áp đặt "dân chủ hóa" đất nước này.
Một trong những thách đố nghiêm trọng nhất đối với cộng đồng quốc tế những năm gần đây là cuộc khủng hoảng Syria. Khủng hoảng lan đến tầm quốc tế do sự hỗ trợ chống chính quyền Asad mà phe đối lập nhận được từ khu vực và nước ngoài, trước hết là của Hoa Kỳ. Sự hỗ trợ từ bên ngoài còn đã tạo điều kiện kích hoạt và tăng cường hoạt động của tổ chức khủng bố "Nhà nước Hồi giáo". Việc Hoa Kỳ từ chối hợp tác với chính phủ Syria là một trong những vấn đề bức xúc của cuộc đấu tranh chống bọn khủng bố IS.
Tác động tiêu cực đến bầu không khí đối thoại song phương Nga-Mỹ là bất đồng khác biệt trong cách đánh giá tình hình ở Ukraina. Ngày 22 tháng Hai 2014 tại Ukraina xảy ra hoạt động bạo lực cướp chính quyền. Quốc hội Ukraina thay đổi Hiến pháp, gạt bỏ nguyên thủ quốc gia đương quyền và ấn định cuộc bầu cử Tổng thống mới. Crưm và một số địa phương vùng đông-nam Ukraina không thừa nhận tính hợp pháp của những động thái này và quyết định tổ chức trưng cầu dân ý về số phận tương lai của khu vực. Crưm và Sevastopol đã gia nhập thành phần Nga với tư cách là những chủ thể của LB Nga. Các cư dân của khu vực Donetsk và Lugansk tuyên bố thành lập nền "Cộng hòa Nhân dân" với chủ quyền riêng của mình, còn Kiev thì không công nhận. Không đồng ý với hành động của Nga trong cuộc khủng hoảng Ukraina, Hoa Kỳ đã áp đặt các biện pháp trừng phạt về chế độ visa, cấm vận tài chính và phong tỏa tài sản của hàng loạt nhân vật thuộc chính giới và doanh nhân cũng như các hãng và ngân hàng của Nga.
Phát biểu tại Đại hội đồng Liên Hợp Quốc, Tổng thống Hoa Kỳ Barack Obama tuyên bố những mối đe dọa cơ bản trên thế giới hiện nay là virus Ebola, hành động của Nga ở châu Âu, bọn khủng bố ở Syria và Iraq. Bộ Ngoại giao Nga cho rằng những cố gắng đánh đồng hành động của Nga ở Ukraina và "Nhà nước Hồi giáo" một lần nữa minh chứng về thói quen của Hoa Kỳ và các đồng minh NATO trong việc sử dụng "tiêu chuẩn kép" phục vụ lợi ích thực thi kế hoạch địa chiến lược của họ, và rõ ràng đang vượt xa khỏi phạm vi tư duy hợp lý và lành mạnh.
